Hipervirulencia versus hiperviscosidad en Klebsiella pneumoniae: lo que debe saber el microbiólogo

Klebsiella pneumoniae es la primera causa de bacteriemia en el Hospital Universitario donde trabajo y a lo largo de los años, le ha ganado la carrera a Escherichia coli, que solía ser el primero.

Se trata de un patógeno bacteriano cada vez más importante que es capaz de causar una enfermedad grave y potencialmente mortal.

Un rasgo que ha permitido la evolución continua de K. pneumoniae es su capacidad de adquirir nuevo material genético. Como resultado, actualmente, circulan dos patotipos denominados K. pneumoniae clásica (cKp) y K. pneumoniae hipervirulenta (hvKp). Ambos patotipos son patógenos globales, pero la incidencia de infecciones debidas a hvKp ha ido en constante aumento durante las últimas 3 décadas en países del sudeste asiático. Por el contrario, hasta la fecha, cKp ha sido el principal patotipo en los países occidentales, pero las infecciones por hvKp se reconocen, cada vez más frecuentemente, fuera de Asia.

K. pneumoniae clásica

Los médicos están muy familiarizados con cKp. Se trata de un patógeno oportunista que causa infecciones, principalmente, asociadas a los cuidados de la salud, en huéspedes con comorbilidades, como inmunocomprometidos o que tienen ruptura de la barrera cutáneo mucosa (por ejemplo, dispositivos intravasculares, tubo endotraqueal o heridas quirúrgicas). Este patotipo ha demostrado la capacidad de adquirir un número creciente de elementos que le confieren resistencia antimicrobiana. Los más problemáticos son los genes que codifican las β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) (p. ej., CTX-M, SHV y TEM) que hidrolizan las cefalosporinas de tercera generación, el aztreonam y (en algunos casos) las cefalosporinas de cuarta generación, y los genes que codifican carbapenemasas. Por ello, las infecciones debidas a cKp constituyen un desafío importante para el diseño del tratamiento antimicrobiano.

K. pneumoniae hipervirulenta

Por otro lado, hvKp se describe mejor como un patógeno virulento. La mayoría de las infecciones notificadas por hvKp se han adquirido en la comunidad. Las características que sugieren infección por hvKp son su capacidad para infectar a individuos sanos de cualquier edad y la propensión de los pacientes infectados a presentar múltiples sitios de infección y/o desarrollar una diseminación metastásica subsiguiente, algo inusual para otros miembros de la familia Enterobacteriaceae. El síndrome clínico característico es un absceso hepático en ausencia de enfermedad de las vías biliares. Sin embargo, hvKp puede infectar casi todos los sitios del cuerpo. Algunos ejemplos de estos síndromes infecciosos incluyen abscesos no hepáticos, neumonía, fascitis necrosante, endoftalmitis y meningitis.

K.pneumoniae hipermucoviscosa. Prueba del hilo (string test)

Se define esta prueba como positiva cuando ocurre la formación de hilo viscoso de >5 mm de longitud utilizando un asa para estirar la colonia en una placa de agar. El fenotipo resultante se denomina fenotipo hipermucoviscoso

Inicialmente, este rasgo se creía que era 100% sensible y específico para identificar las cepas hvKp. Sin embargo, se ha demostrado que no es el caso; no todas las cepas de hvKp son hipermucoviscosas y algunas cepas de cKp poseen esta característica. Esta percepción errónea ha creado cierta confusión en la literatura cuando este fenotipo, aislado, se utilizó para definir una cepa hvKp. Del mismo modo, los genes cromosómicos que codifican el receptor de aerobactina (iutA) o iroE están presentes en varias cepas de cKp y por sí solos no pueden usarse para definir un aislado como hvKp, ni la presencia del tipo de cápsula K1 o K2. Sin embargo, hvKp ha adquirido varios genes de virulencia presentes en plásmidos de gran virulencia (p. ej., pK2044 y pLVPK) y dentro de elementos cromosómicos integrados (ICE) que le confieren su fenotipo hipervirulento.

Primeros reportes de K. pneumoniae hipervirulenta

El primer informe clínico que puso a hvKp en primer plano fue una publicación de 1986 de Liu y cols., quienes informaron 7 casos de infección invasiva por K. pneumoniae en personas de la comunidad que presentaban absceso hepático y endoftalmitis séptica en ausencia de enfermedad del tracto biliar.

Curiosamente, un informe no clínico del mismo año de Nassif y Sansonetti describió siete cepas de K. pneumoniae (serotipos K1 y K2) que eran altamente virulentas en ratones. Un análisis más detallado de 4 de estas cepas demostró la presencia de un plásmido grande (180 kb) que contenía genes para la producción de aerobactina y su receptor afín. Estudios posteriores demostraron que este plásmido también contenía genes que confieren un fenotipo hipermucoviscoso, que resultó estar mediado por el regulador del polisacárido capsular RmpA.

En 2004, Fang y cols. informaron que las cepas de K. pneumoniae que causaron abscesos hepáticos en pacientes de Taiwán tenían más probabilidades de poseer un fenotipo hipermucoviscoso (string test positivo) que las cepas no invasivas. Un informe posterior apoyó aún más esta asociación. Como resultado, durante un período, las cepas hvKp a veces se designaron en la literatura como hipermucoviscosas. Como se discutió, el uso del término hipermucoviscoso ha demostrado ser problemático, ya que este fenotipo no es totalmente sensible y/o específico para identificar las cepas de hvKp: no todas las cepas de hvKp son hipermucoviscosas y algunas cKp muestran este fenotipo .

Qué determina que una Kp sea clasificada como hipervirulenta

La definición actual de hvKp considera las características de la presentación clínica, el fenotipo hipermucoviscoso y los genes de virulencia de la cepa de Kp; sin embargo, la determinación microbiológica de las cepas de hvKp continúa siendo un desafío.

En la Tabla debajo verán un resumen de los factores de virulencia que se encuentran en las cepas hvKp.

Tabla adaptada, traducida de: Zhu J et al. 2021. Virulence Factors in Hypervirulent Klebsiella pneumoniae. Front. Microbiol. 12:642484

La cápsula y los sideróforos son factores de virulencia predominantes que juegan un papel importante en el fenotipo de hipermucoviscosidad de hvKP.

La cápsula que rodea la superficie de K. pneumoniae sirve como principal factor de virulencia asociado con el fenotipo viscoso. Con base en la diversidad de los componentes polisacáridos de la cápsula y las diferentes estructuras y antígenos, K. pneumoniae se puede dividir en al menos 79 serotipos. Se han descrito ocho tipos, K1, K2, K5, K16, K20, K54, K57 y KN1 en hvKP; siendo K1 y K2 los más comunes.

Para los huéspedes y las bacterias, el hierro metálico es un elemento fundamental necesario para los procesos metabólicos esenciales, y la disponibilidad limitada de hierro en el líquido extracelular plantea una dificultad para la adquisición de hierro bacteriano, lo que lo convierte en una forma de defensa inmunitaria no específica. Si las bacterias tienen la intención de sobrevivir y crecer, necesitan emplear tácticas para superar esta dificultad de adquisición de hierro. Los sideróforos son pequeñas moléculas que se unen al hierro y que se sintetizan dentro de las bacterias y se secretan fuera de las células, luego de lo cual se unen al hierro ambiental y lo transportan de regreso a las células. Posteriormente, los complejos de hierro-sideróforo son reconocidos por los receptores específicos de la membrana externa que transportan el material correspondiente al periplasma, donde los sideróforos se combinan con las proteínas del periplasma para transportarlos a la membrana interna. Finalmente, el hierro pasa a través de un transportador ABC hacia el citoplasma bacteriano, donde el hierro férrico se reduce a hierro ferroso accesible para las bacterias. Se ha demostrado que hvKP presenta un aumento distintivo de 6 a 10 veces en la producción de sideróforos en comparación con cKP.

En cuanto a la patogenicidad, queda por explorar el rol de otros mecanismos de virulencia (LPS, fimbrias, proteínas de la membrana externa y T6SS) ya que con frecuencia se identifican cepas hipervirulentas sin fenotipo de hipermucoviscosidad.

Finalmente, un tema muy preocupante es la creciente aparición de cepas hvKp multirresistentes (MDR) y extremadamente drogo resistente (XDR).

Los aislamientos iniciales de hvKp eran sensibles a los antimicrobianos pero a medida que ha pasado el tiempo, han ido adquiriendo determinantes de resistencia antimicrobiana.

Todas las revisiones del tema concluyen que estas cepas se deben continuar estudiando para su mejor caracterización y buscar opciones terapéuticas novedosas que tengan como objetivo los factores de virulencia que presentan estas cepas.

Para armar este artículo consulté:

Russo T, Marr CM. 2019. Hypervirulent Klebsiella pneumoniae. Clin Microbiol Rev. 32: 3. https://doi.org/10.1128/CMR.00001-19

Shon AS, Bajwa RP, Russo TA. 2013. Hypervirulent (hypermucoviscous) Klebsiella pneumoniae: a new and dangerous breed. Virulence 4:107–118. 10.4161/viru.22718.

Catalan-Najera JC, Garza-Ramos U, Barrios-Camacho H. 2017. Hypervirulence and hypermucoviscosity: two different but complementary Klebsiella spp. phenotypes? Virulence 8:1111–1123. 10.1080/21505594.2017.1317412.

Liu YC, Cheng DL, Lin CL. 1986. Klebsiella pneumoniae liver abscess associated with septic endophthalmitis. Arch Intern Med 146:1913–1916. 10.1001/archinte.1986.00360220057011.

Nassif X, Sansonetti PJ. 1986. Correlation of the virulence of Klebsiella pneumoniae K1 and K2 with the presence of a plasmid encoding aerobactin. Infect Immun 54:603–608

Fang CT, Chuang YP, Shun CT, Chang SC, Wang JT. 2004. A novel virulence gene in Klebsiella pneumoniae strains causing primary liver abscess and septic metastatic complications. J Exp Med 199:697–705. 10.1084/jem.20030857.

Gu D, Dong N, Zheng Z, Lin D, Huang M, Wang L, Chan EW, Shu L, Yu J, Zhang R, Chen S. 2017. A fatal outbreak of ST11 carbapenem-resistant hypervirulent Klebsiella pneumoniae in a Chinese hospital: a molecular epidemiological study. Lancet Infect Dis 18:37–46. 10.1016/s1473-3099(17)30489-9.

Zhu J, Wang T, Chen L, Du H. 2021. Virulence Factors in Hypervirulent Klebsiella pneumoniae

Front. Microbiol. 12:642484 10.3389/fmicb.2021.642484 micb.2021.642484/full